Mutação genética Amish e longevidade: o que se sabe

Perto da cidade de Berne, no estado americano de Indiana, vive uma comunidade Amish da Velha Ordem, um grupo que vive há gerações em relativo isolamento geográfico e genético. Nos anos 1990, médicos descreveram nessa comunidade um problema raro: algumas pessoas sangravam demais depois de traumas ou cirurgias, e as mulheres tinham menstruações muito intensas.

A causa estava num único gene, o SERPINE1. Quem herdava duas cópias defeituosas, uma do pai e outra da mãe, não produzia a proteína PAI-1 e tinha um distúrbio de sangramento. Mas a mesma família guardava uma segunda pista, bem mais curiosa: muitos parentes carregavam só uma cópia da alteração. Essas pessoas não sangravam além do normal e, anos depois, um estudo indicou que elas viviam mais.

Em 2017, pesquisadores da Universidade Northwestern, em Chicago, publicaram na revista Science Advances o estudo que transformou essa pista numa manchete: "mutação genética faz Amish viver dez anos a mais". Mas o que exatamente essa mutação genética dos Amish tem a ver com a longevidade, e o que isso significa para quem não é Amish?

Quem são os Amish e por que os cientistas estudam essa comunidade?

Os Amish são um grupo cristão tradicional da América do Norte. Para os cientistas, a comunidade de Berne é o que se chama de população fundadora: segundo o estudo de 2017, ela tem dieta e estilo de vida bastante parecidos entre as famílias, e todos os portadores da mutação descendem de um mesmo casal que viveu há seis gerações.

Para a genética, o interesse está nesse isolamento. Como as comunidades descendem de poucos fundadores e se casam entre si há gerações, uma variante rara pode ficar bem mais comum ali. Isso torna algumas doenças hereditárias mais frequentes e facilita achar pessoas que nasceram com um gene "desligado" e ver o que acontece com elas.

Foi o que aconteceu em Berne. No estudo, a variante sem função do SERPINE1 aparecia em cerca de 16% das cópias do gene analisadas, uma frequência altíssima. Segundo os autores, é o único grupo conhecido com essa alteração.

O que é o gene SERPINE1 e o que faz a proteína PAI-1?

O SERPINE1 é a "receita" da proteína PAI-1 (sigla em inglês para inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1). O papel mais conhecido dela está na coagulação. Depois que um coágulo se forma, o corpo tem um sistema para dissolvê-lo na hora certa. A PAI-1 funciona como um freio desse sistema: ela segura a dissolução para o coágulo não se desfazer cedo demais.

Quem não tem PAI-1 nenhuma sangra com facilidade; quem tem menos, como os portadores de uma cópia, mantém a coagulação funcionando. No artigo de 2017, os autores relatam que esses portadores foram acompanhados por mais de 20 anos sem complicações de sangramento.

O que chamou a atenção dos pesquisadores é que a PAI-1 também está ligada ao envelhecimento das células. Quando uma célula entra em senescência, ela para de se dividir, mas não morre: fica ali soltando substâncias inflamatórias, e a PAI-1 é uma delas. Em camundongos com envelhecimento acelerado, retirar ou bloquear a PAI-1 protegeu contra alterações típicas da velhice e aumentou o tempo de vida. Faltava saber se algo parecido aparecia em pessoas.

Um ajuste ao que circulou na época: a PAI-1 é só uma peça, entre muitas, de um processo complexo. O envelhecimento não depende de um gene só.

O que o estudo de 2017 encontrou nos Amish?

A equipe examinou 177 pessoas da comunidade Amish de Berne. Delas, 43 tinham uma cópia da mutação e 7 tinham duas cópias. Os principais resultados foram estes:

• Metade da PAI-1: os portadores de uma cópia tinham, em média, cerca de 50% menos PAI-1 no sangue. Nos que tinham duas cópias, a proteína não foi detectada.
• Telômeros mais longos: telômeros são as "pontas" protetoras dos cromossomos, que encurtam com a idade. Nos glóbulos brancos dos portadores, eles eram mais compridos do que nos parentes sem a mutação. Esse era o objetivo principal do estudo.
• Metabolismo mais favorável: os portadores tinham insulina em jejum mais baixa e menos casos de diabetes tipo 2.
• Vida mais longa: olhando a árvore genealógica ampliada, com parentes já falecidos cuja condição genética era conhecida ou podia ser deduzida, a mediana de idade ao morrer foi de 85 anos entre os portadores e de 75 anos entre os demais.

É daí que vem o "dez anos a mais": uma diferença entre medianas de poucas famílias, não uma década garantida a cada portador.

Então dá para dizer que a mutação faz viver mais?

Os autores veem nos dados um efeito causal da PAI-1 sobre a longevidade. Ainda assim, há limites, alguns apontados por eles mesmos:

• É um estudo observacional: ele mostra uma associação forte, num contexto muito particular, e não um experimento controlado.
• A amostra é pequena: a comparação da idade ao morrer se baseou em algumas dezenas de pessoas falecidas.
• Uma comunidade muito particular: dieta e estilo de vida homogêneos podem pesar nos resultados, e não se sabe se valem para outros grupos.
• Uma mutação, uma família: o resultado ainda precisa ser confirmado em outras populações e por outros métodos.

Também é importante lembrar o outro lado da história. Quem herda duas cópias da mutação tem uma doença hemorrágica rara. Na comunidade de Indiana, mulheres com essa deficiência completa tiveram sangramentos durante a gravidez e parto prematuro, e precisaram de acompanhamento especializado. A mesma mudança genética pode ser vantagem em dose única e problema em dose dupla.

Existe remédio que imita essa mutação?

Ainda não existe nenhum remédio aprovado para "bloquear a PAI-1 e envelhecer menos". O que existe são substâncias que inibem a PAI-1 e estão em estudo. Quando o artigo saiu, em 2017, algumas delas estavam em testes iniciais em pessoas no Japão. Depois disso, um inibidor desse tipo foi testado num estudo clínico com pacientes com covid-19 leve a moderada, publicado em 2024. Nada disso é tratamento para envelhecer.

Desconfie de produtos, suplementos ou tratamentos vendidos como "o segredo genético dos Amish": eles não têm base no estudo e podem trazer riscos, inclusive de sangramento, já que a PAI-1 participa da coagulação.

E para quem não tem a mutação?

A maior parte das pessoas não tem essa variante, e o próprio estudo aponta para algo ao alcance de todos: a saúde metabólica, já que os portadores tinham menos diabetes. Para cuidar dela, o que tem evidência sólida continua sendo o básico: movimento, comida de verdade, não fumar, dormir bem e exames de rotina.

Quando procurar um médico

Procure atendimento se você tem sangramentos que demoram a parar, manchas roxas sem motivo ou sangramento intenso depois de extrações dentárias, cirurgias ou partos, principalmente se há casos parecidos na família. Nesse caso, o especialista indicado é o hematologista. E antes de usar qualquer produto vendido como "antienvelhecimento", fale com um médico.

Conclusão: uma pista valiosa, não uma fórmula

A família Amish de Berne chegou aos médicos por causa de sangramentos e acabou dando à ciência uma pista sobre o envelhecimento: quem carrega uma única cópia da mutação parece envelhecer mais devagar.

O recado, porém, é de cautela. O estudo é pequeno, foi feito numa comunidade muito particular e ainda não virou tratamento. Ele ajuda a entender um pedaço do envelhecimento, e a parte que você pode cuidar hoje continua sendo a mesma: hábitos saudáveis e acompanhamento médico.

Perguntas frequentes

Todos os Amish têm essa mutação?

Não. Ela foi descrita numa comunidade específica, perto de Berne, em Indiana. Mesmo ali, a maioria das pessoas estudadas não tinha a alteração.

Dá para fazer um exame para saber se tenho a mutação?

Até onde se sabe, ela só foi encontrada nessa comunidade. Testes genéticos só fazem sentido com indicação médica, por exemplo quando há suspeita de um distúrbio de sangramento na família.

Bloquear a PAI-1 é seguro?

Ainda não se sabe. A PAI-1 participa da coagulação, e a ausência total dela causa sangramento. Por isso, os inibidores continuam em pesquisa.

Referências

• Khan SS. et al. A null mutation in SERPINE1 protects against biological aging in humans. Science Advances, 2017;3(11):eaao1617. PubMed · texto completo (PMC)
• Fay WP. et al. Human plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) deficiency: characterization of a large kindred with a null mutation in the PAI-1 gene. Blood, 1997. PubMed
• Heiman M., Gupta S., Shapiro AD. The obstetric, gynaecological and fertility implications of homozygous PAI-1 deficiency: single-centre experience. Haemophilia, 2014. PubMed
• A randomized double-blind placebo-controlled trial of an inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 in mild to moderate COVID-19. Scientific Reports, 2024. PubMed